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影片讲述了师徒四人在西行的路上，白骨精（巩俐 饰）为夺唐僧（冯绍峰 饰）而巧设圈套，被孙悟空（郭富城 饰）识破，屡次受挫。唐僧却误会孙悟空滥杀无辜，将其逐出师门。白骨精趁虚而入，掳走唐僧。悟空闻讯前往营救，彻底击溃白骨精。师徒冰释前嫌，重新上路。

唐僧师徒四人前往西天取经，艰难跋涉，来到宛子山。山中波月洞内住着一只千年尸魔白骨精。她残暴、狡猾，善用伎俩，阴谋吃到唐僧肉以保长生不老。为让计谋得逞，她幻化成村姑但被孙悟空识破，后又变成一个老妪，又被孙悟空识破。孙悟空两次将妖怪的肉身打死，但唐僧不识妖怪，反而责怪孙悟空连伤母女二人，恣意行凶。白骨精第三次化身为一个老丈…